Comenzó a practicar tenis a los siete años.En agosto de 2008, se convirtió en el primer jugador en la historia de la ATP en ganar cuatro torneos consecutivos en condición de debutante. También, consiguió la segunda mejor racha de victorias en 2008 y la segunda mejor racha de triunfos entre los adolescentes en la Era Abierta, después de Rafael Nadal.
En 2009 ganó el Abierto de Estados Unidos en individuales,por lo que es el tercer tenista argentino en lograrlo después de Guillermo Vilas y Gabriela Sabatini y el cuarto argentino en ganar un Grand Slam en categoría individual luego de Vilas y Sabatini y Gastón Gaudio. En cuanto a representación nacional, ha obtenido dos medallas olímpicas: en Londres 2012 se adjudicó la medalla de bronce tras vencer a Novak Đoković(convirtiéndose en el primer argentino que logra una medalla olímpica en individuales de hombres), mientras que en Río de Janeiro 2016 ganó la medalla de plata perdiendo la final con Andy Murray.Por otra parte, es integrante del equipo argentino de Copa Davis desde 2007, torneo que ganó en 2016 (siendo esta la primera Copa Davis que ganó Argentina ) y fue subcampeón de las copas de 2008 y 2011.
Del Potro tuvo un rápido ascenso en el ranking ATP, alcanzando el Top 10 en 2008 a los 20 años y luego el puesto número 4 en 2010 a los 21 años de edad. Sin embargo, sufrió de una lesión en la muñeca que le hizo perder gran parte de la temporada 2010, por lo que bajó drásticamente en el ranking ATP. En enero de 2014 alcanzó nuevamente el puesto nº4, pero otra vez una lesión en la muñeca le impediría competir por casi la totalidad del 2014 y 2015, perdiendo la opción de alcanzar el Top 3. Tres veces pasó por el quirófano para operarse de tendinitis en la muñeca izquierda, lo que lo sacó de las canchas por un tiempo prolongado y quedando relegado al puesto 1.045, el más bajo desde que se convirtió en profesional. No obstante, superó las tres operaciones con una terapia rigurosa, ejercicios antes y después de partidos y entrenamientos y yoga como complemento.
En 2009, ganó el Premio Olimpia de Oro al mejor deportista argentino.En 2010, obtuvo el Premio Konex Diploma al Mérito como uno de los cinco mejores tenistas de la década en Argentina. En 2011 fue nombrado Regreso del Año por la ATP luego de empezar la temporada en el puesto n.º 484 y terminar en el n.º 11.
También fue protagonista del partido al mejor de tres sets más largo de la Era Abierta — cuatro horas y veintiséis minutos— en los Juegos Olímpicos de Londres 2012, en la derrota ante Roger Federer por 6-3, 6-7(5), 17-19.
