Ficou conhecido por interpretar o Capitão Jack Sparrow na franquia Piratas do Caribe e também por estrelar o filme Edward Scissorhands, além de interpretar outros personagens famosos, como o bruxo das trevas Gellert Grindelwald em Animais Fantásticos e Onde Habitam, de 2016, e Animais Fantásticos: Os Crimes de Grindelwald de 2018, Willy Wonka em A Fantástica Fábrica de Chocolate e o Chapeleiro Maluco nos filmes Alice no País das Maravilhas e Alice através do Espelho.
Seus filmes de maior bilheteria foram a série Piratas do Caribe com um total de 4,524 bilhões de dólares, seguido pela franquia Animais Fantásticos e Onde Habitam com 1,457 bilhão, Alice no País das Maravilhas com 1,323 bilhão em receita global, A Fantástica Fábrica de Chocolate com 474 milhões, Assassinato no Expresso do Oriente com 330 milhões, Alice através do Espelho e O Turista com 278 milhões de dólares mundialmente.A sua parceria com o diretor Tim Burton rendeu nove filmes: Edward Scissorhands, Ed Wood, Sleepy Hollow, a refilmagem de A Fantástica Fábrica de Chocolate, a animação Corpse Bride, o musical Sweeney Todd: The Demon Barber of Fleet Street, Alice no País das Maravilhas, e Dark Shadows.
Com mais de 250 indicações a prêmios por seu trabalho como ator, incluindo Oscars, Globo de Ouro e Screen Actors Guild, Depp é um dos maiores e mais bem sucedidos atores de sua geração, juntamente com Brad Pitt, Will Smith, Robert Downey Jr., Tom Cruise e Leonardo DiCaprio.
Depp também é músico. Durante a adolescência teve uma banda chamada Six Gun Method, que abriu shows para Iggy Pop, Duran Duran e The B-52s. Em 1986, junto a Bobby Durango, Andy Panik, Jackie D. Jukes, Doug Banks e Mark Barnes, montou a banda Rock City Angels. No ano de 1993 formou uma banda com Gibby Haynes, Sal Jenco e Bill Carter, chamada P, na qual era baixista. E atualmente é guitarrista da banda Hollywood Vampires, também integrada por Alice Cooper e Joe Perry, que se apresentou no Rock in Rio em 2015.
Em 2004, Depp fundou sua produtora de filmes, a Infinitum Nihil, da qual sua irmã, Christi Dembrowski, é presidente.
