La primera fundación de San Salvador tuvo lugar en 1525, se refundó en 1528, pero su población estaría asentada en su emplazamiento actual hasta en 1545. Fue un importante centro comercial durante la colonización española, debido a la agricultura del añil, y se convirtió en sede de la Alcaldía Mayor, Intendencia y la Provincia del territorio que, en su mayor parte, hoy conforma El Salvador. En San Salvador ocurrieron dos alzamientos en contra de las autoridades de la corona española a principios del siglo XIX, y sostuvo su autonomía durante la anexión al Primer Imperio Mexicano, al que se anexó por breve tiempo por la fuerza. Con el desarrollo de la agricultura del café, la ciudad tuvo un notable desarrollo en su infraestructura a finales del siglo XIX y principios del siglo XX. Sin embargo, debido a que se encuentra en una zona sísmica, ha sufrido el azote de terremotos a lo largo de su historia.
San Salvador es una de las primeras ciudades de fundación española en la Centroamérica histórica, la región que durante la colonización hispánica de América constituyó el Reino o Capitanía General de Guatemala. También resulta ser la capital más antigua y duradera en la región antedicha, en el sentido que desde su traslado en 1545 al Valle de las Hamacas, ha permanecido ahí desde ese año hasta nuestros días, y, también, debido a que desde que la Monarquía Española la designó como sede administrativa de la provincia sansalvadoreña en 1540, así permaneció hasta llegar a establecerse como capital del Estado salvadoreño. Pese a los terremotos, inundaciones y erupciones que esta población tuvo que soportar desde hace siglos, siempre fue reconstruida en su sitio original. Y, pese a algunos intentos de traslado en áreas menos sísmicas, San Salvador se ha establecido como la principal ciudad de El Salvador.
La ciudad es también la sede de la Arquidiócesis de San Salvador, así como muchas ramas protestantes del cristianismo, incluyendo evangélicos.
