En el anime y manga, Itachi es un ninja extremadamente habilidoso e inteligente, portador de numerosas cualidades excepcionales. Es originario de Konoha de la cual desertó y miembro del Clan Uchiha al cual exterminó.
Itachi es el primer hijo de Fugaku Uchiha y Mikoto Uchiha. Es hermano mayor de Sasuke Uchiha.
Tanto en el anime como en el manga, es considerado un antagonista por muchos de los personajes, tras haber asesinado a casi todos los integrantes de su clan (incluyendo a sus padres y a su novia ) además de desertar de su aldea para pasar a formar parte de Akatsuki. Lo que dio lugar a que fuera incluido en la lista de criminales del " Libro Bingo" como un ninja criminal de rango S, (a quienes se les tiene la orden de eliminar apenas se les vea).
Al principio aparece como un ninja apático y en ocasiones histérico, sin embargo, siente un gran cariño por su hermano menor, Sasuke. No obstante, muere a manos de éste debido al odio que éste le tenía por la masacre de su clan, pero con el desarrollo del anime y el manga se logra saber que exterminó al clan y desertó de la aldea por órdenes de los altos mandos de Konoha para evitar un golpe de Estado y una cruel Guerra Civil que bien pudiera haber desembocado en la intervención de las demás naciones y una nueva Gran Guerra Ninja.
En el 2008, en el volumen 43 del manga de Naruto se logra conocer más sobre la vida de Itachi y las órdenes que siguió de parte de los ancianos de Konoha. Itachi también ha aparecido en otros medios relacionados con Naruto, así como en varios videojuegos inspirados en la serie ( Naruto : Clash of Ninja, Naruto Shippūden: Ultimate Ninja Storm 3).
Además, numerosas publicaciones de anime y manga han calificado a Itachi como « uno de los personajes más misteriosos y poderosos de la serie ». Se han lanzado varios accesorios en semejanza a Itachi y en las reuniones cosplay es uno de los personajes más recurrentes entre los fans.
Itachi al principio demuestra ser un ninja muy frío, arrogante, indiferente y desconsiderado pero con un extraordinario manejo del ninjutsu, genjutsu y sobre todo en el manejo de su Mangekyō Sharingan.
Aunque, durante la pelea contra Sasuke, Itachi demuestra un gran amor por su hermano. No obstante, muere frente a su hermano Sasuke a causa del desgaste por la pelea y de una enfermedad mortal que padecía desde hacía tiempo (aparentemente tuberculosis ). Cuando aparece por primera vez, Itachi se topa con Kakashi, a quien atrapa en su genjutsu y le confiesa que sus habilidades son muy diferentes e incomparables, pero luego aparece Might Guy, quien lo repele a él y a su compañero Kisame Hoshigaki, y logra hacer que se vayan sin mayores consecuencias.
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