Monstropolis est une ville où vivent des monstres: poilus ou lisses, à un ou plusieurs yeux, grands et petits, colorés, semblables à des animaux ou des plantes. Dans le centre-ville se trouvent l'usine des monstres et l'entreprise dirigée par Henry Moczyknur. Dans son usine, il y a une porte vers un autre monde - le monde des personnes. Chaque nuit, des troupes de monstres franchissent cette porte pour se rendre dans la chambre des enfants afin de les effrayer. L'énergie de leurs cris est collectée dans des conteneurs spéciaux à l'usine de Moczyknura, car il est nécessaire pour la ville de fonctionner. Le monstre le plus important de toute l’usine est James Sullivan, dit Sulley. Son assistant et ami est Mike Wazowski, le principal rival - Randall. Ni Sulley, ni Mike, ni d'autres monstres ne sont vraiment dangereux. En faisant leur travail, ils croient profondément que les enfants sont toxiques et un contact direct avec eux peut avoir un effet néfaste. Chaque année qui passe, les enfants deviennent de plus en plus difficiles à faire peur, il y a peu de choses qui ont encore peur.